Trovare nuove combinazioni di farmaci contro i linfomi aggressivi è una delle grandi sfide della Ricerca oncologica. Alcune forme di linfoma, come quello diffuso a grandi cellule B, sono particolarmente difficili da trattare perché crescono rapidamente. Circa due terzi dei pazienti rispondono bene alle terapie standard, ma una parte rilevante sviluppa forme più aggressive, che rispondono poco ai trattamenti o tendono a ripresentarsi dopo una prima risposta. Studi preclinici condotti all’Istituto Europeo di Oncologia aprono ora scenari promettenti per queste persone.
I linfomi aggressivi comprendono diverse forme di tumore del sistema linfatico. Tra queste, una delle più comuni è linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), un gruppo di neoplasie che colpiscono i linfociti B, cellule fondamentali del sistema immunitario. All’interno del DLBCL rientrano i sottotipi: linfoma double hit (DHL), caratterizzato da alterazioni dei geni MYC e BCL2, e linfoma double expressor (DEL), in cui gli stessi geni risultano iperattivi senza specifiche alterazioni cromosomiche. Queste forme di linfoma sono particolarmente aggressive e, ad oggi, le terapie disponibili non sempre riescono a garantire risultati soddisfacenti, rendendo urgente lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
La sovraespressione del gene MYC rende le cellule tumorali più vulnerabili a farmaci che interferiscono con il funzionamento dei mitocondri, le “centrali energetiche” della cellula. Tra questi, la tigeciclina, che agisce sui ribosomi mitocondriali, e IACS-10759 che blocca la catena di trasporto degli elettroni, hanno già mostrato un’importante attività antitumorale in modelli preclinici. Studi precedenti hanno inoltre evidenziato che combinare ciascuno di questi farmaci con venetoclax, un inibitore di BCL2, ne potenzia ulteriormente l’efficacia.
I ricercatori e le ricercatrici hanno osservato che questi farmaci agiscono anche aumentando lo stress ossidativo delle cellule tumorali, cioè la produzione di molecole reattive dell’ossigeno. Poiché le cellule con MYC iperattivo partono già da un livello elevato di stress ossidativo, spingerle oltre una certa soglia può portarle alla morte. Partendo da questi risultati, i ricercatori e le ricercatrici IEO avevano precedentemente dimostrato che l’efficacia antitumorale di IACS-10759 poteva essere potenziata combinandolo con composti pro-ossidanti come la vitamina C somministrata ad alte dosi. Il problema restava però la tossicità associata a questo farmaco, in particolare a livello dei nervi periferici, ovvero quelli che permettono la comunicazione tra il sistema nervoso centrale e le altre parti del corpo.
In un recente studio, i ricercatori e le ricercatrici dello IEO, coordinati da Bruno Amati, Principal Investigator del Dipartimento di Oncologia Sperimentale, e Giulio Donati, staff scientist del gruppo di Ricerca, hanno approfondito questi meccanismi per sviluppare un approccio terapeutico ancora più efficace. Partendo dalla conoscenza dei processi biologici alla base dell’azione dei farmaci, il team ha valutato una tripla combinazione a base di venetoclax, tigeciclina e vitamina C.
I risultati hanno mostrato una significativa riduzione della crescita tumorale e un aumento della sopravvivenza nei modelli preclinici, senza la tossicità osservata con altri trattamenti. Questo approccio apre inoltre alla possibilità di utilizzare dosaggi più bassi, mantenendo l’efficacia e riducendo i potenziali effetti collaterali.
Un dato interessante riguarda anche la scomparsa dei segni di tossicità neurologica associati al trattamento con IACS-10759 quando il farmaco veniva combinato con venetoclax e vitamina C. Questo suggerisce un possibile effetto protettivo degli altri farmaci e rafforza l’importanza di studiarne le combinazioni, non solo i singoli effetti.
In conclusione, i risultati preclinici di questo studio suggeriscono di valutare in future sperimentazioni cliniche le potenzialità di una nuova combinazione di farmaci contro i linfomi aggressivi, con l’obiettivo di offrire ai pazienti terapie più efficaci e meglio tollerate.
Studi innovativi come questo sono possibili grazie al lavoro quotidiano di ricercatori e ricercatrici dell’istituto Europeo di Oncologia. Sostenere la Fondazione IEO-MONZINO ETS significa contribuire in modo concreto allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, capaci di rendere le cure più efficaci e meglio tollerate. Ogni donazione aiuta a trasformare i risultati della Ricerca preclinica in future opportunità di cura per i pazienti.
