Il cuore umano è un organo sottoposto a stimoli meccanici continui, generati dalla contrazione cardiaca e dalle variazioni di pressione all’interno delle sue cavità. Queste forze, che aumentano bruscamente subito dopo la nascita, coincidono con la definitiva uscita dei cardiomiociti dal ciclo cellulare e con la drastica riduzione della capacità rigenerativa del tessuto cardiaco. Negli ultimi anni, numerosi studi hanno suggerito che il carico meccanico giochi un ruolo chiave nell’inibire la proliferazione cellulare, sia in condizioni fisiologiche sia patologiche.
Il cuore è uno degli organi meno soggetti a tumori primari e metastasi, nonostante la sua elevata vascolarizzazione dovrebbe teoricamente favorire la diffusione di cellule tumorali. I pochi casi osservati riguardano infatti il pericardio e l’epicardio, zone caratterizzate da una stimolazione meccanica inferiore rispetto al miocardio. Da questa osservazione nasce l’ipotesi che le forze generate dal battito cardiaco possano ostacolare la proliferazione tumorale, attivando specifiche vie di meccano-trasduzione.
A sostegno di questa ipotesi, esperimenti condotti su modelli murini dal gruppo di Ricerca della Prof.ssa Serena Zacchigna presso l’Università degli Studi di Trieste hanno mostrato che cellule tumorali trapiantate nel cuore formano masse più piccole rispetto a quelle sviluppate in altri organi.
Utilizzando un particolare modello di trapianto cardiaco murino, chiamato eterotopico, che consente di analizzare gli effetti del carico meccanico sul cuore, i ricercatori hanno osservato che le cellule tumorali proliferano più facilmente in cuori “scaricati” meccanicamente rispetto a quelli nativi, dove le forze meccaniche restano attive. Risultati analoghi sono stati ottenuti con tessuti cardiaci ingegnerizzati (Engineered Heart Tissues, EHT) formati da cellule murine: in questo modello tridimensionale, il sovraccarico meccanico riduce la proliferazione di cardiomiociti e cellule tumorali, mentre l’assenza di stimoli meccanici la favorisce.
Un’ulteriore conferma arriva dall’analisi trascrittomica spaziale di metastasi cardiache umane, che ha identificato oltre 3000 geni differenzialmente espressi rispetto ai tumori extracardiaci ottenuti dagli stessi pazienti. In particolare, quest’analisi ha permesso di osservare una maggiore espressione di geni coinvolti nella risposta meccanica e di diverse componenti del citoscheletro.
Partendo da questi dati, il progetto portato avanti al Centro Cardiologico Monzino dalla Dott.ssa Gaia Salina, ricercatrice sostenuta dalla Fondazione IEO-MONZINO, intende chiarire i meccanismi molecolari attraverso cui le cellule tumorali percepiscono e rispondono alle forze cardiache. L’attenzione è rivolta in particolare al ruolo di diverse cheratine nella resistenza delle cellule tumorali allo stress meccanico. Per approfondire questi aspetti verranno utilizzati tessuti cardiaci ingegnerizzati composti da cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte e da diverse linee di cellule tumorali, allo scopo di valutare la proliferazione di quest’ultime sotto diversi livelli di carico. Parallelamente, uno screening genetico in vivo tramite librerie lentivirali di shRNA e CRISPR/Cas9 permetterà di silenziare oltre 180 geni coinvolti nella meccano-trasduzione, così da individuare quelli che consentono alle cellule tumorali di adattarsi a un ambiente ad alta stimolazione meccanica.
L’obiettivo finale è delineare i meccanismi protettivi che le cellule tumorali attivano nel contesto delle metastasi cardiache per resistere alle forze meccaniche e sviluppare una strategia per renderle nuovamente sensibili a questi stimoli e impedirne la proliferazione. Queste conoscenze potranno aprire la strada a terapie innovative contro le metastasi cardiache, oggi difficili da trattare, e altre tipologie di tumori solidi, con potenziali benefici in termini di sopravvivenza e qualità di vita dei pazienti.
Il progetto, all’incrocio tra cardiologia, oncologia e biotecnologie, propone quindi un approccio originale e promettente: sfruttare la forza del cuore come alleato contro i tumori.
Studi pionieristici come questo — capaci di unire cardiologia, oncologia e ingegneria tissutale per comprendere come le forze del cuore possano frenare la crescita tumorale — nascono grazie all’impegno di giovani ricercatrici e ricercatori sostenuti dalle borse di studio della Fondazione IEO-MONZINO ETS. Sostenere la Fondazione significa dare continuità al lavoro di chi ogni giorno esplora territori scientifici nuovi, sviluppa modelli sperimentali avanzati e contribuisce a trasformare intuizioni biologiche in opportunità terapeutiche per i pazienti.
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