Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) rappresenta circa il 15% dei tumori al seno e costituisce una delle sfide più complesse in oncologia. A differenza di altre forme di neoplasia mammaria, non presenta i recettori ormonali (estrogeno e progesterone) né la proteina HER2, bersagli oggi trattabili con terapie mirate che hanno cambiato radicalmente la prognosi di molte pazienti. La mancanza di questi target molecolari lascia come principale opzione terapeutica la chemioterapia, che però non sempre è efficace e comporta un alto rischio di recidiva.
Per queste ragioni, il TNBC è considerato una delle forme più aggressive di tumore al seno: colpisce spesso donne giovani, presenta una notevole eterogeneità biologica e clinica, e rimane associato a una prognosi sfavorevole. Negli ultimi anni la Ricerca ha cercato nuovi percorsi per comprendere meglio i meccanismi che sostengono la crescita di questo tumore e individuare potenziali nuove strategie terapeutiche.
Un recente studio pubblicato su Nature Communications ha fatto luce su un aspetto fino ad oggi poco esplorato: il ruolo delle modificazioni epigenetiche, ovvero quei “segni” chimici che non alterano la sequenza del DNA ma ne regolano l’attività. In particolare, i ricercatori hanno analizzato oltre duecento campioni clinici di carcinoma mammario, concentrandosi sulle differenze tra i diversi sottotipi della malattia.
L’analisi ha rivelato che i tumori triplo negativi sono caratterizzati da livelli significativamente più elevati di H3K4me2, una modificazione chimica che interessa le proteine istoniche, veri e propri “impacchettatori” del DNA. Questa alterazione non solo distingue il TNBC dagli altri sottotipi, ma risulta anche associata a un andamento clinico peggiore: le pazienti con livelli più alti di H3K4me2 hanno una sopravvivenza libera da malattia inferiore, indipendentemente da altri fattori prognostici.
Per capire meglio il significato biologico di questa alterazione, il team ha utilizzato un approccio innovativo di Ricerca chiamato multi-OMICS, che integra dati provenienti da epigenomica, trascrittomica e proteomica. Grazie a questo metodo, è stato possibile osservare come l’aumento di H3K4me2 favorisca l’attivazione di numerosi geni legati alla progressione tumorale, all’aggressività biologica e alla capacità delle cellule di invadere altri tessuti.
La conferma è arrivata con esperimenti di epigenome editing basati sulla tecnologia CRISPR, che hanno permesso di ridurre selettivamente i livelli di H3K4me2 in specifiche regioni del genoma. I risultati sono stati chiari: abbassando H3K4me2, i geni associati al fenotipo aggressivo del TNBC riducono la loro attività, dimostrando così un legame causale tra questa modificazione epigenetica e le caratteristiche biologiche della malattia.
Queste scoperte hanno aperto la strada alla sperimentazione di nuove strategie terapeutiche. In laboratorio, i ricercatori hanno testato alcuni inibitori delle metiltransferasi, gli enzimi responsabili della deposizione della metilazione H3K4. Tra i composti analizzati, la molecola OICR-9429 ha mostrato la capacità di ridurre i livelli di H3K4me2, limitare la crescita delle cellule tumorali e potenziare l’efficacia della chemioterapia in vitro.
Si tratta ancora di molecole sperimentali, non pronte per l’applicazione clinica, ma i risultati confermano che colpire l’epigenetica del TNBC potrebbe rappresentare una nuova e importante via terapeutica. In prospettiva, l’identificazione dei livelli di H3K4me2 potrebbe diventare anche un utile biomarcatore per stratificare le pazienti e indirizzare terapie più personalizzate.
Lo studio, condotto da Roberta Noberini, Giulia Robusti e Alessandro Vai del team della dott.ssa Tiziana Bonaldi presso l’Istituto Europeo di Oncologia, nasce dalla collaborazione con università e centri di ricerca internazionali. La dott.ssa Giulia Robusti, ricercatrice IEO, è stata sostenuta dalla Fondazione IEO-MONZINO ETS grazie a una borsa di studio nell’ambito dell’iniziativa Follow the Pink.
Il carcinoma mammario triplo negativo rimane una sfida aperta, ma lavori come questo mostrano che nuove strade sono percorribili. Comprendere e colpire i meccanismi epigenetici che sostengono la malattia significa poter immaginare terapie più mirate, in grado di migliorare la prognosi e la qualità di vita di migliaia di donne. Ogni passo avanti in laboratorio, reso possibile anche dalla generosità di chi sceglie di credere nella Ricerca, si traduce in speranza concreta per il futuro della medicina di precisione.
Se vuoi saperne di più sulla nostra campagna “Follow the Pink” clicca qui
