La proteina NUMB è un noto oncosoppressore, che regola il destino delle cellule staminali e il corretto bilanciamento tra divisione simmetrica (che genera due cellule staminali) e asimmetrica (che genera una staminale e una cellula differenziata). Questo equilibrio è essenziale per evitare l’espansione incontrollata del compartimento staminale.
Nel tessuto mammario sano, NUMB è abbondante e favorisce la divisione asimmetrica, limitando la proliferazione delle cellule staminali. La sua perdita di espressione altera questo equilibrio, portando a una prevalenza di divisioni simmetriche e alla comparsa e all’accumulo di cellule staminali tumorali, che favoriscono l’insorgenza e la progressione del tumore. I tumori della mammella in cui NUMB è perduto o assente sono infatti particolarmente aggressivi e associati a prognosi sfavorevole.
Un recente studio guidato dalla Dott.ssa Daniela Tosoni (IEO), insieme al Dott. Pier Paolo Di Fiore e al Prof. Salvatore Pece, pubblicato su Advanced Science, ha identificato uno dei meccanismi responsabili della perdita di NUMB nei tumori, dovuta ad una degradazione anomala della proteina mediata dal complesso proteico CRL7FBXW8.
Questa scoperta apre nuove prospettive terapeutiche, mirate a bloccare la degradazione di NUMB o a ripristinarne la funzione, con l’obiettivo di limitare la crescita delle cellule staminali tumorali e migliorare l’efficacia dei trattamenti.
Gli esperimenti hanno mostrato che il complesso CRL7FBXW8 interagisce direttamente con NUMB, inducendone un’iper-degradazione mediata da ubiquitina. Si tratta di un processo in cui la proteina viene etichettata con una piccola molecola chiamata ubiquitina, che segnala alla cellula di eliminarla attraverso il proteasoma, un sistema di smaltimento interno che regola la qualità e la quantità delle proteine. Bloccare questo meccanismo -sia tramite farmaci che inibiscono il proteasoma, sia attraverso il silenziamento di specifici componenti del complesso – si è rivelato in grado di ripristinare i livelli di NUMB e di ridurre la proliferazione delle cellule tumorali.
L’aspetto innovativo di questa ricerca è l’aver spostato l’attenzione dal tentativo di agire direttamente su NUMB, strategia che in passato aveva mostrato efficacia limitata e una certa tossicità, verso un approccio più mirato che interviene a monte, bloccando il processo anomalo che ne causa la degradazione.
In questo contesto, farmaci già disponibili o in fase di sperimentazione potrebbero rivelarsi utili. Bortezomib, approvato per alcune neoplasie ematologiche, ha mostrato la capacità di stabilizzare NUMB e limitare l’espansione delle cellule staminali tumorali. Pevonedistat (MLN4924), inibitore della neddilazione attualmente in studio per diversi tumori solidi ed ematologici, potrebbe invece agire direttamente sul complesso CRL7FBXW8, contribuendo a ristabilire livelli normali della proteina.
Grazie alla ricerca, la possibilità di stratificare le pazienti in base alla presenza o assenza di NUMB come biomarcatore rappresenta un passo importante verso terapie sempre più personalizzate.
L’identificazione del complesso CRL7FBXW8 come nuovo target terapeutico apre scenari promettenti, che meritano di essere approfonditi in futuri studi clinici, con l’obiettivo di migliorare la prognosi e ampliare le opzioni terapeutiche per le pazienti affette da carcinoma mammario.
Questi risultati si affiancano a precedenti studi che hanno già evidenziato il ruolo di NUMB anche in altri tumori, come quello della vescica, aprendo prospettive comuni per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
La scoperta del ruolo del complesso CRL7FBXW8 nella degradazione di NUMB apre nuove prospettive terapeutiche per contrastare la crescita del tumore al seno. Sostenere questi studi significa contribuire allo sviluppo di terapie sempre più mirate e personalizzate, capaci di migliorare l’efficacia delle cure e ridurre la tossicità dei trattamenti.
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