Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è uno dei sottotipi più aggressivi di tumore al seno, rappresentando circa il 15-20% di tutti i casi. Ad oggi, le terapie disponibili per questa forma di tumore offrono risultati ancora insoddisfacenti, soprattutto per le pazienti con malattia avanzata o metastatica. Questo tipo di neoplasia, infatti, non presenta i bersagli molecolari comunemente utilizzati nelle terapie mirate (come i recettori ormonali o HER2), rendendo difficile l’adozione di trattamenti personalizzati.
L’introduzione degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) ha rappresentato un passo avanti, ma l’efficacia di queste terapie è spesso limitata in particolare nei pazienti che hanno già ricevuto chemioterapia o che presentano una malattia metastatica. Alla luce di queste difficoltà, è urgente sviluppare strategie alternative per stimolare il sistema immunitario a riconoscere e combattere efficacemente il tumore.
Le attuali terapie immunologiche si concentrano principalmente sull’attivazione dei linfociti T CD8+, noti per la loro capacità di distruggere le cellule tumorali. Tuttavia, ricerche recenti hanno evidenziato un ruolo fondamentale anche per i linfociti T CD4+, che non solo supportano l’attività dei linfociti CD8+, ma possono agire direttamente contro le cellule tumorali esprimenti MHC di classe II (MHC-II).
In particolare, è stato osservato che nei tumori che esprimono MHC-II, come in alcuni casi di TNBC, l’attivazione dei linfociti T CD4+ è associata a una maggiore infiltrazione immunitaria e ad una sopravvivenza più lunga. Inoltre, i CD4+ possono influenzare positivamente la risposta agli ICI e promuovere una risposta antitumorale più duratura.
Alla luce di queste evidenze, il progetto di ricerca, portato avanti dalla dott.ssa Chiara Provasi sostenuta dalla Fondazione IEO-MONZINO grazie a una borsa di studio, si propone di sviluppare un vaccino a mRNA mirato a stimolare i linfociti T CD4+, con l’obiettivo di ripristinare o potenziare l’efficacia degli ICI nel TNBC. Il cuore del progetto è l’identificazione dei peptidi (o antigeni) MHC-II, ovvero le sequenze proteiche che le cellule presentano ai linfociti T per attivare la risposta immunitaria.
Utilizzando tecniche avanzate di spettrometria di massa, il progetto mira ad analizzare il peptidoma MHC-II in modelli murini di TNBC, osservando come varia durante la progressione tumorale e in risposta alla chemioterapia. Questi dati permetteranno di identificare i peptidi più promettenti, che sono successivamente validati per verificarne la capacità di attivare i linfociti T CD4+.
Il progetto impiega una piattaforma di immunopeptidomica sviluppata ad hoc, basata sull’arricchimento e l’analisi di peptidi MHC-II da cellule dendritiche (le principali cellule presentanti l’antigene). In una prima fase, è stato ottimizzato un protocollo sperimentale che consente di ottenere un numero elevato di cellule dendritiche da modelli murini trattati con il fattore Flt3L. Le cellule saranno poi utilizzate per isolare i peptidi MHC-II e analizzarli mediante spettrometria di massa.
Grazie a tecnologie di deep learning integrate nell’analisi dei dati, il progetto è in grado di identificare anche peptidi rari o modificati, che potrebbero rappresentare neoantigeni tumorali particolarmente immunogenici. I peptidi saranno poi testati per verificarne la capacità di attivare i linfociti T CD4+, sia in vitro che in vivo.
L’obiettivo finale è ottenere una lista di peptidi MHC-II specifici per il TNBC, capaci di innescare una risposta immunitaria efficace. I peptidi saranno combinati in un unico costrutto mRNA e utilizzati per generare un vaccino sperimentale, da testare nei modelli murini.
Se i risultati saranno confermati, questa strategia potrebbe aprire la strada a nuovi approcci clinici in grado di migliorare l’efficacia dell’immunoterapia nelle pazienti con TNBC, in particolare in quelle che non rispondono agli attuali trattamenti.
Il progetto si colloca all’intersezione tra oncologia, immunologia e biotecnologie, e propone una strategia innovativa per affrontare uno dei tumori più difficili da trattare. Puntando sull’attivazione dei linfociti T CD4+ e sull’uso di vaccini a mRNA, apre nuove prospettive per rafforzare la risposta immunitaria contro il carcinoma mammario triplo negativo e per superare la resistenza agli ICI.
Il progetto è supportato da una solida rete di collaborazioni scientifiche e da tecnologie all’avanguardia, e ha tutte le potenzialità per contribuire allo sviluppo di terapie più efficaci e personalizzate contro i tumori.
Il progetto è sostenuto attraverso il Bando Progetti di Ricerca della Fondazione IEO-MONZINO, un supporto fondamentale che consente di far avanzare la Ricerca verso nuove strategie di immunoterapia per il carcinoma mammario triplo negativo. Grazie a questo contributo, i ricercatori possono esplorare approcci innovativi, come lo sviluppo di un vaccino a mRNA mirato ai linfociti T CD4+, aprendo la strada a terapie più personalizzate ed efficaci.
Ogni progresso nasce dalla dedizione dei ricercatori. Sostenere la Ricerca significa favorire lo sviluppo di nuove terapie in grado di migliorare la vita delle pazienti, soprattutto in quei tumori che ancora oggi rappresentano una delle sfide più complesse in oncologia.
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